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Cuando Robert Langdon (Tom Hanks) descubre evidencias del resurgimiento de una antigua hermandad secreta conocida como Illuminati (la más poderosa organización clandestina de la historia), descubre también el peligro mortal en que se encuentra la existencia de la organización más odiada por las sociedades secretas: la Iglesia Católica.

Langdon comprende que el reloj de una imparable bomba de los Illuminati se ha puesto en marcha y vuela a Roma, donde une fuerzas con Vittoria Vetra (Ayelet Zurer), una bella y enigmática científica italiana. Ambos se embarcan en una incansable búsqueda a través de criptas selladas, peligrosas catacumbas, catedrales desiertas e incluso el corazón de la tumba más secreta de la tierra. Langdon y Vetra seguirán la pista de unos antiguos símbolos de hace 400 años, los cuales se convierten en la única esperanza de supervivencia del Vaticano.