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Cleopatra es una comedia romántica sobre la libertad y las ganas de vivir; la libertad de dos mujeres: Cleo, una maestra jubilada (Norma Aleandro) y Sandra (Natalia Oreiro), una famosísima actriz de telenovelas; dos mujeres que, hartas de sus rutinas, se lanzan a vivir un fin de semana diferente. No saben que han dado el primer paso para torcer definitivamente el rumbo de sus destinos. En el trayecto conocerán a Carlos, camionero y buscavidas (Leonardo Sbaraglia) que se sumará a la aventura.

Se trata de un film que se inicia en Buenos Aires y que la carretera y las circunstancias conducen hasta un pequeño pueblo en Córdoba primero y luego hasta Salta y Jujuy, en plena cordillera; un film que transcurre en setenta y dos horas reales, desde un viernes hasta un domingo; un film que relata las peripecias, amores y desventuras de tres seres entrañables que están decididos a apostarlo todo al futuro.