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Abarcando más de medio siglo en el complejo, sensual y mágico mundo de la ciudad de Cartagena, Colombia, esta épica y romántica película nos guía a través de la historia de un hombre que espera más de cincuenta años a su único y verdadero amor.
Javier Bardem, interpreta al protagonista, Florentino Ariza, poeta y trabajador de telégrafos que descubre la pasión de su vida cuando ve a Fermina Daza (Giovanna Mezzogiorno) a través de las ventanas de la villa de su padre. Valiéndose de una serie de apasionadas cartas, Florentino poco a poco consigue despertar el amor en el corazón de la bella joven, pero su padre (John Leguizamo) se enfurece mucho al conocer el asunto y jura mantenerlos separados para siempre.

Según pasan los años, Fermina se casa con un sofisticado aristócrata, el Dr. Juvenal Urbino (Benjamin Bratt), que ha traído el orden y la medicina a Cartagena, poniendo freno a las epidemias de cólera que acosan a la ciudad. El doctor se la lleva a París, donde permanece durante años; para cuando vuelve a Cartagena, casi no recuerda nada de su primer amor. Pero Florentino no se ha olvidado de ella. Florentino, que ahora es el próspero propietario de varios barcos, ha tenido una serie de aventuras pero todavía siente gran añoranza por Fermina. Su corazón ha sabido ser paciente, y será capaz de esperar toda una vida para estar con ella.