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Charlie Wilson (Tom Hanks) es un congresista soltero de Texas al que le van las chicas y la cocaína. Sin embargo, a pesar de esa apariencia de vividor, Charlie tiene una mente extraordinaria, un profundo sentido del patriotismo y una apasionada inclinación por los perdedores. A principios de los años ochenta, el perdedor era Afganistán, brutalmente invadido por los rusos.

Joanne Herring (Julia Roberts) es la amiga, defensora y ocasional amante de Charlie, una de las mujeres más ricas de Texas y virulenta anticomunista. Convencida de que la respuesta estadounidense ante la invasión de Afganistán ha sido casi nula, convence a Charlie de que debe hacer algo por los muyahidines (luchadores por la libertad).