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Durante el trayecto que realizan por carretera hasta llegar a la ciudad de Las Vegas, el periodista Raoul Duke (Johnny Depp) y el abogado Dr. Gonzo (Benicio del Toro) consumen varios narcóticos y alucinógenos, como mescalina, marihuana o LSD, que guardan en el maletero de su flamante descapotable rojo. Ambos comparten un mismo estado de euforia y locura, que les lleva a abstraerse de la realidad, obviando los constantes noticiarios emitidos por radios en los que se hace referencia a los soldados norteamericanos destinados a la guerra del Vietnam.

Una vez Duke y el Dr. Gonzo llegan a Las Vegas tras haber pasado una serie de vicisitudes al recorrer un espacio semideséstico, se instalan en un hotel turístico. El Dr. Gonzo mantiene una turbulenta relación con una chica aspirante a pintora que se ha escapado de casa, mientras Raoul Duke organiza diversos altercados de orden público en el bar del hotel.