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En una época en la que hechos sobrenaturales invadían la vida diaria, en la que los cuentos suplían razones imaginativas para lo inexplicable y en la que criaturas míticas se deslizaban entre las sombras nocturnas... en esa época vivía un hombre que se enfrentaba solo a los misterios que se escondían en la creciente oscuridad: Van Helsing.

Gabriel Van Helsing (Hugh Jackman) tiene un pasado maldito que no consigue recordar y una misión a la que no puede negarse. Una sociedad secreta le encarga que busque y venza a la Maldad que impera en el mundo, pero sus esfuerzos para liberar a la Tierra le han valido el título que le sigue a todas partes, el de asesino.

Van Helsing recorre el globo rechazado y huyendo de todos, una figura solitaria a la que persiguen los que no entienden su vocación.

Cuando sus patronos le mandan a Transilvania, descubre una oscura región anclada en el pasado donde legendarias criaturas de las sombras regresan a la vida, un lugar dominado por el malvado, eterno seductor e invencible vampiro, conde Drácula (Richard Roxburgh). He aquí la misión de Van Helsing: destruir a Drácula.

Anna Valerious (Kate Beckinsale) es casi la última descendiente de una poderosa familia de sangre real a la que Drácula ha ido exterminando. Anna, cazadora intrépida, ha decidido vengar a sus antepasados y acabar de una vez con la vieja maldición matando al vampiro.

Van Helsing y Anna unen sus fuerzas para vencer al enemigo común y aniquilar el imperio del terror. Van Helsing, al retar al enemigo que nunca muere, descubrirá un secreto inimaginable y deberá enfrentarse a los misterios aún sin resolver que disimulan su oscuro pasado.